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后新冠肺炎疫情下临床试验的发展及思考
 来源:中国临床药理学与治疗学 时间:2020-06-09 14:15

摘要  2020年,我国经历了前所未有的新型冠状病毒肺炎疫情。在重大公共卫生事件背景下,各地临床试验都经历了入组暂停、方案违背等一系列困难时期。随着全国复产复工,进入后新冠肺炎疫情时期。本文分析了临床试验机构如何恢复业务,倡导强化以受试者为中心设计临床试验流程、全面普及信息化、建设专业化的临床研究中心和临床研究支撑团队、中药拓展新用途尊重循证证据和真实世界证据、优化伦理委员会的审查模式、机构灾难恢复计划成为常态等疫情期间的应对措施和经验,并应用到将来的临床研究中。

关键词 新型冠状病毒肺炎;疫情;临床试验

 

2020年,新冠病毒感染迅速在我国及世界范围内流行。截至2020年3月16日,已经波及152个国家和地区。世界卫生组织已正式宣布新冠肺炎疫情构成全球性大流行(Pandemic)[1]。随着管控措施的持续发力,我国的疫情得到了有效地控制,包括湖北在内的所有省份已经复工复产,全国开始进入后新冠肺炎疫情时期。在重大公共卫生事件一级响应背景下,临床试验经历了暂停入组、方案违背、被迫增加远程访视和监查等一系列超常规操作。同时,涉及新冠的临床试验大量启动,显得有些无序[2]。在后新冠疫情时期,从临床试验机构角度,总结临床试验体系的应对措施和经验,并将行之有效的手段应用到将来的临床研究中,对临床试验的开展有重要的借鉴意义。

1、疫情对临床试验的断崖式影响

疫情期间,几乎所有的综合性三甲医院都将临床工作重点转移到应对当地新冠疫情和支援湖 北疫情防控,在人员投入、场地安排、后期保障等各方面都给予了最大的支持。考虑到医院交叉感染的风险,大部分医院取消了门诊现场挂号,改为网上预约;对影像学检查人员做了分流;对陪护人员等非医务人员进出门诊、住院部都要进行仔细的甄别。各医院的临床试验机构办或临床试验中心出于风险管控的考虑,基本暂停了新项目的启动和受试者的筛选入组。整个2月份鲜见有受试者入组的情况。这对大量在研或即将启动的临床试验而言,是断崖式的影响[3]。与此同时,部分疫区的机构办公室、伦理办公室在新冠疫情最严重的时期,承担了大量的新冠临床研究立项、伦理加急审查的工作。近期,国家对新冠临床研究进行了梳理,要求在国家医学信息系统完成备案批准后才能开展,对于解决前段时间的新冠疫情乱象起到了良好的引导作用。

 

2、临床试验业务恢复阶段的思考

随着全国各省市新冠病例逐渐清零,大部分省份将一级响应逐渐降为二级或三级响应,疫情 防控进入了“外防输入、内防反弹”新阶段。各地医疗机构的日常业务逐渐恢复,机构办和伦理办的接待也恢复常态。临床试验的方案讨论从线下移到了线上,经过一段时间的适应,临床研究的各方都接受了这种远程讨论的方式。临床试验的进行取决于受试者的招募。通常受试者的来源分为住院病人、门诊病人、社区来源及社会招募。住院病人因为在入院时经过了仔细的甄别,临床观察相对方便,成为最先恢复的入组群体,尤其是对于肿瘤患者等有时限性的适应症;门诊病人由于需要通过发热门诊的鉴别、预约限号等因素,短期内恢复入组比较困难;目前部分社区因为出现输入型病例,仍然在执行严格的管理措施,社区卫生服务中心的工作重心仍然以疫情防控为主,短期内也难以承担更多的组织招募工作;Ⅰ期临床试验以健康志愿者为主,在人员流动小的背景下,招募难度相对不大,主要取决于医院整体对人群甄别的流程。

2019年末,根据新修订的《中华人民共和国药品管理法》,药物临床试验机构由资质认定改为备案管理。截至2020年3月19日,共有218家医院完成了药物临床试验机构备案,854家医院完成了器械临床试验机构备案,加上部分GCP证书仍在有效期内的机构,临床试验机构的总数超过一千家。仅就机构数量而言,已经从临床试验资源不足变化为相对饱和。如何在接下来的时间里,突出临床试验的特色,走差异化发展道路,是值得各家机构思考的话题。

 

3、后疫情时期临床试验的新变化

在疫情期间,为了保护受试者和研究人员,临床试验采用了无接触发药、远程随访、远程监查等超常规的操作模式。在后疫情时期,有些经验值得进一步凝练,成为新常态。

3.1 以受试者为中心设计临床试验流程  正如医院要以病人为中心,临床试验也强调“以受试者为中心”。以往的临床试验设计在符合基本伦理原则的前提下,考虑较多的是合规性、科学性和操作可行性。此次疫情期间,因为受试者不能及时回来随访,出现了临时跨地区、跨机构的随访形式;由于医院限制出入,出现了将口服药品直接寄送至受试者家中,由研究医生远程指导用药和随访不良事件的案例。这些都是基于对受试者安全的考虑,真正做到了以受试者为中心。以受试者为中心,重要的一点是为合适的病人迅速找到合适的药品。目前受试者寻找临床试验项目是相对被动的,更多是依赖研究医生推荐。中国药理学会药物临床试验专委会、中南大学湘雅三医院、北京同仁医院专家团队共同开发了520信息共享平台,实现申办者、研究者、受试者信息共享,微信程序“伍二零共享”已经上线。随着物联网、人工智能、5G的普及,对于某些随访时间长受试者状态相对稳定的临床试验,采取去中心化设计,受试者在家中完成临床试验也将不再是难题。

3.2 信息化的全面普及  尽管医院的信息化已经进行很长时间,但临床试验领域的信息化一直滞后于其他领域。此次疫情期间,申办者、CRO都采取了远程监查的方式,但如果医疗机构不具备足够的信息化支撑,原始资料不能在可控的方式下呈现,远程监查是无法实施的。事实上,大部分机构办的质量保证体系仍然是靠人工为主,对临床试验中的问题无法做到实时监控和即时解决。这次疫情中,信息化程度高的机构开展业务受到的影响相对更小。我国有数十家医院获得了国家重大新药创制专项的支持,在医院临床试验信息化平台建设方面投入巨大,但仅解决了和医院内部系统的互联,而医院之间、医院与申办者、医院与药监部门的互联互通仍有很大的提升空间。疫情期间,湖南省卫生健康委已正式批准同意中南大学湘雅三医院等8家医院设置互联网医院。我院获得准入之后,立即推出“互联网+慢病门诊”,提供图文咨询、复诊开药、药品配送等“无接触”式服务模式,这也为将来慢病临床试验开启互联网模式奠定了基础。

3.3 建设专业化的临床研究中心  SARS疫情后小汤山医院关闭运行,仅上海保留了因SARS疫情而开始建设的临床公共卫生中心[4]。可以预见将来在大型城市都会建设永久性的“小汤山医院”、“雷神山医院”,以便出现重大公共卫生事件时,能够及时收治群体患者。而这类应急性医疗机构或院区,在平时作为专业化的临床研究中心则可以一举两得。湖南省针对新冠肺炎疫情防控中的现状,2020年首批重点建设项目中即设计了省级重大突发公共事件疑难危急重症救治中心, 按照“平战结合”原则规划,即“平时”正常接收综合性疾病患者,“战时”可迅速转换为接收重大突发公共事件疑难危急重症患者。此次疫情的医务人员队伍中,多家Ⅰ期临床研究团队的医务人员作为一线队员、候补队员都加入了逆行者的行列,参与疫情防治的经历对于今后开展临床研究是宝贵的经验。

3.4 组建专业化的临床研究支撑团队  新冠疫情爆发仅1月,就有多达170余项临床试验在国内外临床试验平台注册,包括抗病毒药物、中药和中医诊断、细胞治疗、血浆治疗、行为干预、心理干预等干预方式[2],目前已经超过了400余项。但相当数量的试验干预方法类似或雷同,研究方案对照组的选择和样本量的设计都有不合理的情形:如试验设计主要采用空白对照,干预性研究中仅有11%采取了随机双盲安慰剂作对照;10~100例的小样本试验超过50%,如“应用2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)痊愈患者体内免疫球蛋白治疗急性重症COVID-19患者的探索性临床研究”(ChiCTR2000030841)仅设计了10例,验证效力有限。新冠临床试验的“火爆”,一方面体现了我国临床研究意识和能力都得到了很大的提升。另一方面,研究者发起的研究在试验设计、生物统计、数据管理等方面明显先天不足,需要在医院建设更为专业化的临床研究支撑团队,引进或联合专业的生物统计人员,在临床研究的必要性论证、科学性、伦理性和质量管理等方面全方位支撑,避免临床研究资源的浪费。同时,医学院和药学院可根据需要开设临床研究的专业课程和交叉型课程,如中南大学已经开始在药学培养临床试验专业型硕士研究生。只有更专业的团队,才能完成更高效的临床试验,提高我国自主知识产权医药产品的可及性。

3.5 中药拓展新用途尊重循证证据和真实世界  证据疫情早期,诊疗方案中曾经推荐了一系列抗病毒药物试用,但在经历了严格的随机对照临床试验检验之后,洛匹那韦/利托那韦、氯喹均未达到预期效果[5-6],仅有连花清瘟颗粒及胶囊、金花清感颗粒和血必净注射液3个中药品种通过随机对照试验研究和真实世界研究证据增加了新冠肺炎的适应症。如连花清瘟在体外实验中证实能显著抑制新型冠状病毒在细胞中的复制[7],2020年2月启动了全国多中心的“连花清瘟胶囊/颗粒治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)随机、对照临床试验”(ChiCTR2000029434),该研究纳入284名新冠肺炎患者,结果显示治疗组的主要临床症状消失率、临床症状持续时间均优于对照组。最终被国家药监局批准了新适应症“在新型冠状病毒性肺炎的常规治疗中,可用于轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力”。

3.6 伦理委员会的审查模式更加灵活  在此次疫情过程中,伦理委员会为新冠临床研究的保驾护航起到了重要作用。很多项目都是简化流程、随到随审,加快治疗手段在临床的应用研究。由于部分研究者在疫情防治的前线,通过网络会议工具参加伦理委员会的答辩,也起到了较好的效果。中心伦理在部分新冠临床试验中也得到了实现。特别是支援武汉医疗队承担的临床试验项目,采取医疗队所属机构伦理委员会审查,医疗队支援院区伦理委员会备案,较好地解决了跨机构临床试验的问题。美国NIH已经将中心伦理列为所支持临床研究项目的强制要求,我国亟待政府引导有公信力的机制和平台来加速推广中国的中心伦理审查机制[8]

3.7 机构灾难恢复计划成为常规  事实上,重大公共卫生问题并未远离我们。近30年来,全球约出现新发传染病40余种,并以每年新发1种的态势发展[9],传播范围广、速度快、社会危害大,成为全球公共卫生的重点和难点领域。参考现有的医院抗灾能力、生物样本库的灾难恢复计划报道[10-11],临床试验机构的灾难恢复计划可分为风险管理、缓解和灾难恢复3个阶段。核心抗灾能力建设包括四个要素:紧急医疗响应能力、灾难管理机制、医院基础设施安全和灾难资源。如何应对重大突发事件,提前设计整个临床试验机构的 灾难恢复计划,不仅是保障临床试验运行的要求, 未来将成为考量一家机构成熟度的重要指标。

 

4、展望

此次新冠肺炎疫情是新中国成立以来,在我国发生的传播速度最快、感染范围最广、防控难度最大的一次重大突发公共卫生事件。充分反思疫情期间临床试验机构的处置措施,强化灾难恢复能力,适应数字化医疗、互联网医疗的发展趋势,将临床试验的机构建设、专业团队建设推动到一个新的阶段,将跨越黑天鹅的坎,迎来新曙光。

 

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